알츠하이머 ERBB4 ‘핵심 스위치’ 규명, 생쥐 아밀로이드 50% 줄었지만 치료제는 아니다

IBS 혈관연구단 연구진은 단일핵 RNA 시퀀싱을 이용해 알츠하이머 모델에서 질환 초기에 반응하는 흥분성 신경세포 집단을 확인했습니다. 이 세포는 정상적인 흥분성 신경세포에서 거의 나타나지 않는 ERBB4 수용체를 비정상적으로 발현해 ‘early-responsive excitatory neurons(EREN)’으로 구분됐습니다.

연구팀은 ERBB4 발현이 아밀로이드가 많이 쌓인 뒤 나타나는 단순 결과가 아니라 병리의 초기 단계에서 신경회로 이상을 키우는 요인이 될 수 있다고 봤습니다. 연구 결과는 8월 27일 국제학술지 Nature에 발표됐습니다.

알츠하이머 모델 생쥐의 해마 흥분성 신경세포에서 Erbb4를 선택적으로 제거하자 과도한 신경 흥분이 줄고 일부 억제성 신경활동이 회복됐습니다. 비정상적인 시냅스 손실과 교세포 염증도 완화됐고, 아밀로이드 플라크의 면적과 개수는 50% 이상 감소했습니다.

행동실험에서도 기억과 공간인지 기능이 개선됐습니다. 반대로 건강한 신경세포에 ERBB4를 인위적으로 발현시키면 아밀로이드 축적이 없어도 알츠하이머와 유사한 신경회로 이상이 나타나 ERBB4가 단순한 ‘표지자’보다 기능적 역할을 한다는 근거가 추가됐습니다.

연구진은 사람 알츠하이머 뇌 조직에서도 흥분성 신경세포의 ERBB4 관련 경로가 활성화돼 있는지 확인했습니다. 분석된 사람 뇌 자료에서는 ERBB4 발현이 높을수록 아밀로이드 부담과 인지저하가 더 큰 방향의 상관관계가 관찰됐습니다.

이 결과는 동물모델의 기전이 사람 질환과 연결될 가능성을 뒷받침하지만, 상관관계만으로 사람에서 ERBB4를 억제하면 치료효과가 난다고 결론내릴 수는 없습니다.

ERBB4는 정상 신경계에서도 다른 세포 유형과 회로에서 역할을 하는 단백질이므로 사람 치료제로 개발하려면 어느 세포에서, 어느 시점에, 어느 정도 억제해야 하는지가 중요합니다. 전신 억제보다 질환 관련 흥분성 신경세포에서 선택적으로 조절할 방법이 필요한 이유입니다.

현재 단계에서 환자가 복용할 수 있는 ERBB4 표적 알츠하이머 치료제가 나온 것은 아닙니다. 후속 연구에서 사람 세포·조직, 추가 동물모델, 약물전달과 독성·안전성 검증이 이어져야 임상 개발 가능성을 판단할 수 있습니다.